We earlier showed that angiotensin (Ang) II-induced overexpression of Giα proteins contributes to the hyperproliferation of vascular smooth muscle cells (VSMC). In addition, the implication of the JAK2/STAT3 pathway in Ang II-induced hyperproliferation of VSMC has also been reported. However, the role of the JAK2/STAT3 pathway in Ang II-induced overexpression of Giα proteins and hyperproliferation of VSMC remains unexplored. In the present study, we show that inhibition or knockdown of the JAK2/STAT3 pathway by a specific inhibitor "cucurbitacin I" (CuI) or siRNAs attenuated Ang II-induced overexpression of Giα proteins and hyperproliferation of VSMC. In addition, the enhanced expression of cell cycle proteins induced by Ang II was also attenuated by CuI. Furthermore, Ang II-induced enhanced production of the superoxide anion (O2–), H2O2, and NADPH oxidase activity, as well as the enhanced expression of NADPH oxidase subunits implicated in enhanced expression of Giα proteins and hyperproliferation, were also attenuated by inhibition of the JAK2/STAT3 pathway. On the other hand, Ang II-induced inhibition and augmentation of the levels of nitric oxide and peroxynitrite, respectively, in VSMC were restored to control levels by CuI. In summary, our results demonstrate that Ang II through the JAK2/STAT3 pathway increases nitroxidative stress, which contributes to the overexpression of Giα proteins and cell cycle proteins and the hyperproliferation of VSMC. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Nous avons montré précédemment que la surexpression des protéines Giα engendrée par l'angiotensine (Ang) II contribue à l'hyperprolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). De plus, la participation de la voie de signalisation JAK2/STAT3 dans l'hyperprolifération des CMLV engendrée par l'Ang II a eté rapporté. Cependant, le rôle de la voie de signalisation JAK2/STAT3 dans la surexpression des protéines Giα et l'hyperprolifération des CMLV engendrées par l'Ang II reste à explorer. Dans la présente étude, nous montrons que l'inhibition ou la répression (« knockdown ») de la voie de signalisation JAK2/STAT3 par l'intermédiaire de la "cucurbitacine I" (CuI), un inhibiteur spécifique, ou des siRNA permettait d'atténuer la surexpression des protéines Giα et l'hyperprolifération des CMLV engendrées par l'Ang II. En outre, l'augmentation de l'expression des protéines du cycle cellulaire engendrée par l'Ang II s'atténuait aussi avec la CuI. De surcroît, l'augmentation de la production d'anions superoxydes (O2–) et de H2O2, ainsi que de l'activité de la NADPH comme oxydase qu'amplifie l'Ang II, avec l'augmentation de l'expression des sous-unités oxydases de la NADPH jouant un rôle dans l'augmentation de l'expression des protéines Giα et l'hyperprolifération étaient aussi atténuées avec l'inhibition de la voie de signalisation JAK2/STAT3. Par ailleurs, la CuI permettait de rétablir au niveau des témoins l'inhibition et l'augmentation des taux d'oxyde nitrique et de peroxynitrites engendrées par l'Ang II dans les CMLV. En résumé, nos résultats ont montré que, par l'intermédiaire de la voie de signalisation JAK2/STAT3, l'Ang II entraîne l'augmentation du stress nitroxydatif, lequel contribue à la surexpression des protéines Giα et des protéines du cycle cellulaire, ainsi qu'à l'hyperprolifération des CMLV. [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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